在崇尚享乐的现代社会，毒品已成为了美国政府甚为头痛的难题为了应对日益严重的毒品犯罪和买卖，美国总统发起反毒品战争计划，正直的俄亥俄州最高法院大法官罗伯特·刘易斯（迈克·道格拉斯饰）由此调任成为国家药品政策管理局的官员，他不仅要面对各个利益团体的攻伐和拉拢，还要应对来自家庭内部的毒品侵蚀；墨西哥南部，恪尽职守的警官哈维德·罗德里格兹在军方某将军的授意下，即将对盘桓这里的贩毒组织展开行动，而他也陷入了毒品泥潭中难以抽身；联邦干探蒙特尔和雷从事毒品卧底工作多年，虽然老牌毒枭卡尔落网，但他们又将和卡尔的妻子海伦娜（凯瑟琳·泽塔·琼斯饰），这个继承了丈夫产业的新毒品贩子展开抗争……